Pesquisadores identificaram um transtorno do neurodesenvolvimento até então desconhecido, com forte influência genética - uma descoberta que abre caminho para novos diagnósticos para milhares de crianças e famílias em todo o mundo.
Na origem do quadro está uma mutação no gene RNU2-2. Trata-se de uma mutação recessiva (ou seja, precisa ser herdada de ambos os pais para se manifestar) e, além disso, o próprio gene é não codificante (portanto, não produz proteínas; atua de forma mais indireta no funcionamento das células).
Essas duas particularidades - ser recessivo e não codificante - ajudam a entender por que esse transtorno do neurodesenvolvimento permaneceu “invisível” por tanto tempo. Em geral, essas não são as regiões do DNA em que cientistas costumam procurar, de início, a origem de condições de saúde desse tipo.
Por que o gene RNU2-2 entrou no radar (e a ligação com epilepsia)
A equipe internacional responsável pelo achado decidiu examinar o RNU2-2 com mais profundidade depois que, anteriormente, foi observado que uma mutação dominante desse gene podia causar um distúrbio cerebral grave com epilepsia marcante - embora esse quadro seja menos comum do que o transtorno do desenvolvimento agora revelado.
"Essa descoberta dá às famílias algo pelo qual elas muitas vezes esperam por anos: uma explicação molecular clara para a condição do seu filho", diz o geneticista e co-líder do artigo Daniel Greene, da Icahn School of Medicine at Mount Sinai, nos EUA.
"Para muitas famílias, essa clareza pode ter um significado profundo após uma longa e incerta jornada diagnóstica. Ao mesmo tempo, ela oferece à comunidade de pesquisa um alvo biológico concreto para orientar terapias futuras."
Síndrome ReNU2: o transtorno do neurodesenvolvimento ligado ao RNU2-2 e ao RNA U2-2
O transtorno, batizado de síndrome ReNU2, decorre da falta da molécula de RNA U2-2, que é codificada pelo gene RNU2-2. Os pais podem carregar uma cópia alterada do gene sem apresentar sinais, mas, quando duas cópias alteradas se combinam, a condição aparece.
Com base nas estimativas do grupo, a síndrome ReNU2 poderia explicar cerca de 10 por cento dos casos de transtorno do neurodesenvolvimento recessivo com causa genética já conhecida - o que poderia significar potencialmente milhares de pessoas no Reino Unido. Segundo os pesquisadores, o quadro pode se manifestar como atrasos no desenvolvimento, capacidade de fala limitada e baixo tônus muscular.
Também podem surgir dificuldades de aprendizagem, além de características compartilhadas com o autismo e problemas para caminhar ou para outros tipos de movimento. Epilepsia, ou ainda problemas respiratórios e de alimentação, podem estar presentes, mas o impacto parece variar bastante de uma criança para outra.
Como a síndrome ReNU2 foi identificada nos dados genômicos
Os cientistas chegaram à síndrome ReNU2 ao analisar 110,009 registros individuais de genomas provenientes de duas bases de dados de pesquisa em saúde. Desse total, foram selecionados 14,805 indivíduos não aparentados com um transtorno do neurodesenvolvimento e eles foram comparados a 52,861 indivíduos não aparentados sem o transtorno, usados como grupo de controlo.
Em seguida, algoritmos estatísticos foram aplicados para identificar genes não codificantes associados a esses transtornos e para estimar quantas pessoas, na população, poderiam ter a síndrome ReNU2. Depois, os resultados foram verificados novamente em pacientes selecionados por meio de exames de sangue.
"Pode ser considerado um avanço por causa da abundância surpreendentemente alta dessas variantes - mais de três vezes maior do que a próxima mutação recessiva que causa transtornos graves do neurodesenvolvimento", afirma o neurocientista Cornelius Gross, do Laboratório Europeu de Biologia Molecular, na Itália, que não participou do estudo.
"Esse achado tem relevância médica geral porque mostra que genes não codificantes são pontos quentes para doenças e merecem mais atenção na nossa busca pela base genética das doenças."
O que muda para diagnóstico e o que ainda dificulta tratamentos
Além de trazer mais clareza diagnóstica para quem tem o transtorno e para suas famílias, essa linha de pesquisa será importante para compreender como a condição pode ser manejada hoje e, eventualmente, até evitada no futuro.
Ainda assim, persistem obstáculos consideráveis: levar medicamentos ao cérebro e às células afetadas pela síndrome ReNU2 será difícil, e, como o transtorno é herdado desde o nascimento, não está claro se ele poderia ser tratado de forma retroativa.
"Embora ainda não exista um tratamento específico para a síndrome ReNU2 recessiva, compreender que o transtorno decorre da perda do RNA U2-2 aponta para possíveis estratégias futuras de reposição génica", diz o geneticista Ernest Turro, da Icahn School of Medicine at Mount Sinai.
A pesquisa foi publicada na revista Nature Genetics.
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