Variantes genéticas específicas, presentes em cerca de 10% da população, podem estar tornando menos eficazes os tratamentos com GLP-1 para diabetes tipo 2 (como Ozempic e Wegovy), segundo um estudo recente.
Esses medicamentos recebem esse nome por imitarem o hormônio peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1). No contexto do diabetes, isso significa ajudar a controlar a glicose no sangue ao estimular a liberação de insulina e ao desacelerar a digestão.
Ainda assim, a resposta de pessoas com diabetes tipo 2 aos fármacos de GLP-1 pode variar bastante. Para entender se a genética contribui para essa diferença, uma equipe internacional de cientistas investigou um fator específico do organismo: uma enzima chamada PAM (sigla de peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenase) e o gene responsável por produzi-la.
Cerca de 1 em cada 10 pessoas carrega variantes no gene PAM capazes de atrapalhar a ativação de hormônios - incluindo o GLP-1. Além disso, variantes de PAM aparecem com mais frequência em pessoas com diabetes.
“Quando eu trato pacientes na clínica de diabetes, vejo uma variação enorme na resposta a esses medicamentos baseados em GLP-1, e é difícil prever clinicamente essa resposta”, diz o endocrinologista Mahesh Umapathysivam, da Universidade de Adelaide, na Austrália.
“Este é o primeiro passo para conseguirmos usar a composição genética de alguém para nos ajudar a melhorar esse processo de tomada de decisão.”
Variante PAM p.S539W e resistência ao GLP-1 em diabetes tipo 2
Para explorar essa hipótese, os pesquisadores compararam 19 pessoas com a variante p.S539W no gene PAM com 19 participantes controle pareados, analisando como o corpo de cada grupo lidava com a ingestão de uma bebida açucarada.
O resultado foi inesperado: indivíduos com a variante apresentaram uma quantidade elevada de GLP-1 circulante. Em vez de indicar maior eficácia do hormônio, a análise sugeriu que a p.S539W estava associada à resistência ao GLP-1, dificultando o processamento adequado desse hormônio pelo organismo.
“Apesar de as pessoas com a variante de PAM terem níveis circulantes mais altos de GLP-1, não vimos evidências de maior atividade biológica”, afirma a endocrinologista Anna Gloyn, da Universidade Stanford.
“Elas não estavam reduzindo a glicose no sangue mais rapidamente. Era necessário mais GLP-1 para obter o mesmo efeito biológico, o que significa que elas eram resistentes ao GLP-1.”
Como essa inversão de expectativa chamou atenção, a equipe fez testes adicionais em modelos de camundongos com o gene PAM desativado. Sem a enzima PAM, os animais também passaram a apresentar sinais de resistência ao GLP-1: mesmo com níveis elevados de GLP-1, a glicose no sangue permanecia sem regulação adequada.
Em seguida, os pesquisadores ampliaram a investigação para além dos experimentos controlados. O passo seguinte foi examinar ensaios clínicos que, juntos, incluíam 1.119 participantes, para verificar se pessoas com variações específicas de PAM tinham uma resposta pior aos medicamentos de GLP-1.
Mais uma vez, os resultados sustentaram a ideia de que essas variantes genéticas levam à resistência ao GLP-1: quem possuía variantes consideradas padrão do gene PAM respondeu melhor à medicação com GLP-1 do que quem não possuía. Essa relação não apareceu com os outros medicamentos para diabetes avaliados nos estudos.
Ainda há várias questões em aberto para pesquisas futuras. Os mecanismos exatos que estão impedindo que os fármacos de GLP-1 funcionem como esperado em parte dos pacientes ainda precisam ser esclarecidos.
Os cientistas também podem investigar a ligação entre genes PAM e medicamentos com GLP-1 indicados para perda de peso, cenário em que normalmente se utilizam doses mais altas.
Em termos práticos, testes genéticos poderiam ajudar a prever se os tratamentos com GLP-1 funcionarão ou não em pessoas com diabetes tipo 2 - reduzindo tempo e custos gastos com medicamentos que não devem trazer o efeito desejado.
Também pode haver espaço para adaptar medicamentos de GLP-1 de alguma forma, a fim de contornar os efeitos dessas variações no gene PAM - embora, por enquanto, ainda seja cedo para afirmar como isso poderia ser feito.
“É muito comum que empresas farmacêuticas coletem dados genéticos dos participantes”, diz Gloyn.
“Para os medicamentos mais novos de GLP-1, seria útil verificar se existem variantes genéticas, como as variantes em PAM, que expliquem os maus respondedores aos seus medicamentos.”
“Existe toda uma classe de medicamentos que são sensibilizadores de insulina; então talvez possamos desenvolver medicamentos que permitam que as pessoas sejam sensibilizadas aos GLP-1 ou encontrar formulações de GLP-1, como as versões de ação mais longa, que evitem a resistência ao GLP-1.”
A pesquisa foi publicada na revista Genome Medicine.
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